极早发型炎症性肠病与免疫缺陷
李正红（医院）
中华实用儿科临床杂志,
,31(19):-.DOI:10./cma.j.issn.-X..19.
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炎症性肠病(inflammatorybowldisas，IBD)包括溃疡性结肠炎(ulcrativcolitis，UC)、克罗恩病(Crohn′sdisas，CD)和未分型IBD，是一类慢性反复发作性疾病，发病高峰年龄为20～40岁，以腹痛、腹泻、便血和营养吸收障碍为主要特征。美国有万、欧洲有万IBD患者，近年中国的IBD患者也有增多趋势[1]。但需要引起临床医师注意的是IBD也可以发病很早，甚至在婴儿期起病，婴儿期IBD仅占儿童IBD的1%，在出生前3个月发病的只有0.25%[2]。相对于成人IBD而言，发病年龄17岁的IBD被分型为儿童IBD，而发病年龄更小的IBD被定义为极早发型IBD，但分类标准不一，有研究将5岁或6岁定义为极早发型IBD，也有研究将2岁发病归类为极早发型IBD[3,4]。由于对于极早发型IBD没有统一的定义，对于其发病率也不能准确估计，但近年来自北美和欧洲的几项多中心临床观察和队列研究的数据显示极早发型IBD的发病率有上升趋势[5]。与大年龄儿童IBD相反，极早发型IBD中UC多于CD。极早发型IBD腹痛表现不常见，多有血便，常表现为不典型结肠炎，严重的生长发育迟缓、广泛的结肠炎症，没有累及小肠，对常规治疗疗效欠佳[6]。
IBD是一种多基因背景的疾病，近年来的相关研究已经定位了个基因可能与IBD的发生相关[7]，如影响自体吞噬的ATG16L1、IRGM，影响细胞内和细胞外模式识别受体的NOD2、TLR4，影响Th17细胞分化的IL-23R和STAT3，维护上皮细胞屏障的DLG5、OCTN12和XPB1，影响调节免疫反应的IL-12β和IL18RAP[1]等，但这些相关基因仅能对13.6%的CD和7.5%的UC的遗传背景进行解释[7]。相对于成人和儿童IBD，极早发型IBD有更浓厚的遗传背景，临床研究显示2岁发病的IBD一级亲属发病的比例为44%，而3～16岁发病的IBD则为19%[8]。特别是近年在极早发型IBD患儿中发现了一些相关基因突变，如IL-10RA/B[9]、IL-10[10]、XIAP[11]、ADAM17[12]、尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶基因NCF2/RAC2[13]和NCF4[14]等，使得一些极早发型IBD成为单基因疾病。而这些疾病很多被归类于原发性免疫缺陷病(primaryimmunodficincis，PIDs)。近年来多篇文章报道了IL-10或IL-10受体基因缺陷所导致的极早发型IBD，而IL-10信号途径受损即被归类于PIDs中的自身炎症性疾病，其发病机制是免疫反应中的抗炎反应异常下调，导致异常的过度炎性反应。极早发型IBD的发病机制也可以与免疫缺陷相关，有证据表明CD可能是促炎性细胞因子的释放减少和急性炎性反应不足的后果，由于缺乏清除异物和细菌的最初的急性炎性反应，导致由T淋巴细胞介导的慢性炎症形成肉芽肿，从而局限有害物质和防止细菌扩散。慢性肉芽肿病可表现为CD样小肠结肠炎，支持CD是促炎性反应缺乏所导致的免疫缺陷的假说。形成肉芽肿的巨噬细胞等细胞持续分泌炎性因子，造成慢性炎症，最终导致更广泛的组织损伤。这一理论可以解释在PIDs患儿可以出现肠道炎症的相应症状，如慢性肉芽肿病、Wiskott-Aldrich综合征(Wiskott-Aldrichsyndrom，WAS)和X-连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征(immundysrgulation，polyndocrinopathy，ntropathy，X－linkdsyndrom，IPEX)、普通变异性免疫缺陷(
